“Numerosas enfermedades infecciosas son ya intratables incluso con los nuevos antibióticos”


 

JUAN ANTONIOO HERMOSO. Profesor de investigación del CSIC en el Instituto de Química-Física “Rocasolano”. Premio “Manuel Rico” 2015, de la Sociedad Española de Biofísica.

JUAN ANTONIO HERMOSO. Profesor de investigación del CSIC en el Instituto de Química-Física “Rocasolano”. Premio “Manuel Rico” 2015, de la Sociedad Española de Biofísica.


 

Adelantos –La OMS advierte que, en infecciones graves tratadas en hospitales, el porcentaje de muertes por bacterias resistentes es el doble que con bacterias no resistentes. ¿Qué papel juegan en eso los antibióticos tradicionales?

Juan A. Hermoso –El uso –y abuso– de los antibióticos tradicionales ha provocado la “amplificación” de poblaciones de bacterias resistentes, inmunes a los efectos de los antibióticos. Digo la palabra “amplificación” porque un estudio muy reciente (abril de 2015) ha mostrado que poblaciones de tribus amerindias sin contacto alguno con la civilización tienen un microbioma (conjunto de bacterias que cohabitan el organismo) mucho más diverso que las poblaciones occidentalizadas. Sorprendentemente entre esas bacterias algunas poseen los genes capaces de resistir los antibióticos comerciales (antibióticos que jamás han usado esos indígenas). De modo que la exposición continuada a los antibióticos tendría un efecto de amplificación más que de generación de esas bacterias resistentes.

“Algunas tribus sin contacto con la civilización tienen en sus organismos bacterias resistentes a nuestros antibióticos”
Mecanismo alostérico de resistencia a antibióticos descubierto en PBP2a.

Mecanismo alostérico de resistencia a antibióticos descubierto en PBP2a.

En cualquier caso, la resistencia bacteriana es hoy en día muy preocupante. La Organización Mundial de la Salud advierte en su informe Antimicrobial resistance: Global report on surveillance 2014 de la amenaza de este problema: un altísimo porcentaje de las infecciones adquiridas en hospitales están causadas por bacterias altamente resistentes tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) o bacterias Gram-negativas multirresistentes. En infecciones graves tratadas en hospitales, la mortalidad debida a bacterias resistentes es el doble de la asociada a bacterias no resistentes. La pérdida de antibióticos efectivos supone un enorme problema no solamente en la lucha contra las enfermedades infecciosas, sino también contra las infecciones secundarias, tan comunes en pacientes en tratamiento de quimioterapia, en tratamiento de diálisis o en transplante de órganos. Ello podría suponer la vuelta a la era preantibiótica. De hecho, numerosas enfermedades infecciosas están resultando ahora intratables, incluso con los nuevos antibióticos, y la multirresistencia amenaza seriamente los Objetivos de Desarrollo del Milenio relacionados con la salud planteados por las Naciones Unidas para 2015.

“En infecciones graves tratadas en hospitales, la mortalidad debida a bacterias resistentes es el doble de la asociada a bacterias no resistentes”

–¿Qué tiene de especial, entre los multirresistentes, el “Staphylococus aureus”, cuyo “talón de Aquiles” ha sido identificado por un equipo internacional, del que usted forma parte?

–Las bacterias llevan millones de años habitando este planeta y han sobrevivido en prácticamente cualquier medio. Su capacidad de adaptación es impresionante y están demostrando una capacidad asombrosa para desarrollar nuevos mecanismos de resistencia. Los antibióticos como penicilinas y cefalosporinas bloquean unas proteínas que remodelan la pared bacteriana llamadas PBP (del inglés penicillin-binding protein). Se ha visto que el patógeno multirresistente SARM incorporó una PBP (llamada PBP2a) de otra bacteria. Cuando tratamos una infección causada por SARM con antibióticos estándar, todas las PBPs del patógeno resultan bloqueadas por el antibiótico; todas menos la PBP2a, que sigue construyendo la pared bacteriana. De aquí la resistencia.

En 2013, y tras varios años de trabajo en nuestro grupo, obtuvimos la estructura del complejo que forma la PBP2a con ceftarolina, un antibiótico muy reciente que es efectivo frente al SARM. El análisis reveló algo sorprendente: La PBP2a posee un «interruptor» alojado muy lejos del sitio activo. Si este se halla «apagado», la proteína permanece con su sitio activo cerrado y, por tanto, insensible al ataque de los antibióticos. Ahora bien, la ceftarolina es capaz de «encender» ese interruptor. Esta interacción desencadena toda una serie de cambios que hacen que se abra el sitio activo, quedando entonces a merced del antibiótico. La estructura del complejo PBP2a-ceftarolina presenta, pues, dos moléculas de antibiótico: una unida al sitio alostérico (donde está ese interruptor) y otra unida al centro activo (catalítico). El hallazgo reviste gran importancia, pues facilitará el desarrollo de nuevos fármacos más eficaces.

“Las Quinazolinonas podrían volver a hacer efectivos antibióticos que hoy no valen frente a patógenos multirresistentes”

–Usted ha participado en el descubrimiento de las Quinazolinonas, una nueva clase de antibióticos. ¿Qué pueden llegar a hacer que no hacen los actuales?

–El hallazgo del nuevo mecanismo de resistencia de la PBP2a nos empujó a buscar nuevos antibióticos y/o nuevas estrategias para luchar contra el SARM. En coordinación con un equipo multidisciplinar internacional, esencialmente estadounidense, hemos descubierto una nueva clase de antibiótico, las quinazolinonas, que son efectivas contra el SARM. Nuestros resultados apuntan a que este nuevo antibiótico también se dirige al sitio alostérico de la PBP2a al tiempo que altera su sitio activo. Ahora estamos pensando en poder diseñar fármacos que se dirijan sólo al sitio alostérico. Si conseguimos activar la PBP2a de este modo, podríamos por ejemplo añadir los antibióticos convencionales como coadyuvantes. Es decir, podríamos hacer efectivos antibióticos que hoy en día no valen frente a estos patógenos multiresistentes.

“Los enzibióticos son más específicos que los antibióticos y dejan intactas otras bacterias, beneficiosas o inocuas”
Nuevo antibiótico (quinazolinona) unido a la PBP2a. La PBP2a se representa su superficie molecular (rosa) y el nuevo antibiótico como esferas.

Nuevo antibiótico (quinazolinona) unido a la PBP2a. La PBP2a se representa su superficie molecular (rosa) y el nuevo antibiótico como esferas.

–Antes aún, usted trabajaba sobre enzibióticos (enzimas de virus que se alimentan de bacterias) como vía para que algún día podamos prescindir de los antibióticos actuales. Entre una cosa y la otra, ¿cómo de cerca estamos de eso?

–Los enzibióticos constituyen un prometedor campo de investigación con un amplio rango de aplicaciones que irían desde el tratamiento de la neumonía, la enfermedad infecciosa con mayor índice de mortalidad, hasta la lucha contra el bioterrorismo, dado que podría eliminar el microbio causante del ántrax.

Los bacteriófagos (los virus que atacan a las bacterias) son enemigos naturales de las bacterias y las entidades biológicas más abundantes de la Tierra. Estos bacteriófagos infectan a las bacterias y una vez se han multiplicado en su interior, generan unas enzimas que les permiten romper la pared de la bacteria y dispersarse. Estas enzimas pueden funcionar como antibióticos (de ahí lo de enzibióticos) y se perfilan como un escenario muy prometedor para el diseño a medio plazo de enzibióticos a la carta.

La rápida progresión de la resistencia a antibióticos está dando un gran impulso a los enzib
ióticos y también al uso de los bacteriófagos. Son mucho más específicos que los antibióticos y dejan intactas al resto de las bacterias de nuestro organismo que son, en su mayor parte, beneficiosas o inocuas.

“Una bacteria se divide cada 20 minutos: en un día, puede producir 4.700 trillones de bacterias”

–Usted y su equipo han publicado novedades sobre el neumococo causante de la neumonía y la meningitis. ¿Qué nuevas armas tienen ahora contra él?

–Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la neumonía provoca la muerte de dos millones de niños cada año, más defunciones que las causadas por el sida, la malaria y el sarampión juntos.

Este estudio ha permitido descubrir cómo es la estructura tridimensional de la proteína PcsB, que es “esencial” en el proceso de división celular del neumococo. El hallazgo es importante porque la clave de la resistencia de las bacterias a los antibióticos estriba en su alta capacidad de reproducción: una bacteria se divide para dar lugar a dos células hijas cada veinte minutos (en un día daría lugar a 4.700 trillones de bacterias). Supongamos que frente a una infección de 200.000 bacterias, un antibiótico elimine a 199.999 de ellas pero si queda una sola bacteria con resistencia a ese antibiótico y que, en pocas horas habrá generado, nuevamente, millones de bacterias resistentes a los antibióticos.

Mediante cristalografía de rayos X hemos descubierto cómo es la estructura y el mecanismo de división celular del neumococo y han visto cómo la proteína PcsB juega un papel determinante en el proceso.

Saber cómo es la PcsB es algo esencial para desarrollar nuevas vacunas y antibióticos porque al conocer su estructura podemos diseñar moléculas dirigidas directamente contra esta proteína esencial para la reproducción del neumococo y evitar así que prolifere la infección de esta bacteria resistente. También abre una vía para el desarrollo de un nuevo tipo de vacunas contra el neumococo.

NEUMOCOCO*Foto portada: La estructura de PcsB y su efecto en la división del neumococo. Izquierda, neumococos normales y estructura tridimensional de PcsB (azul y amarillo). Derecha, los neumococos dañados al bloquear la PcsB.